臭氧發(fā)生器在制藥廠GMP中的應(yīng)用
我國GMP條例對藥品生產(chǎn)（特別是無菌產(chǎn)品）有著極其嚴(yán)格的要求。在GMP驗(yàn)證過程中人們大力推薦臭氧滅菌方法。與各種傳統(tǒng)滅菌方法相比，臭氧滅菌有許多特點(diǎn)，因此，臭氧滅菌在藥品生產(chǎn)中具有廣泛的用途。目前應(yīng)用比較廣泛的有：①對管道容器的滅菌；②利用中央空調(diào)凈化系統(tǒng)對潔凈區(qū)的滅菌；③對原輔助材料和工作器具的滅菌；④對密閉空間的滅菌；⑤對藥廠用水和滅菌處理。GMP驗(yàn)證和國家GMP認(rèn)證給臭氧技術(shù)帶來了前所未有的機(jī)遇。臭氧發(fā)生器滅菌技術(shù)也給制藥企業(yè)進(jìn)行GMP驗(yàn)證和接受國家GMP認(rèn)證提供了有力的武器。
美國食品藥品管理局于1962-1963年制定和頒發(fā)了第一部《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）至今，美國實(shí)施GMP已有近40年的歷史并在實(shí)踐中做了幾次修訂。我國衛(wèi)生行政部門在1985年實(shí)施《藥品管理法》以后，于1988年根據(jù)《藥品管理法》規(guī)定，衛(wèi)生部組織有關(guān)專家起草并頒布了我國第一個(gè)《GMP》條例，即《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范》作為正式法規(guī)。然而，這個(gè)《規(guī)范》比較原則。又于1990年衛(wèi)生部又組織了有關(guān)專家起草了《實(shí)施細(xì)則》。于1990年，決定將《規(guī)范》和《實(shí)施細(xì)則》合并，編成《藥品生產(chǎn)質(zhì)量規(guī)范》修訂本，并于1992年12月28日頒布。根據(jù)多年來在我國推行GMP和藥品監(jiān)督的實(shí)踐，加上國際上實(shí)施GMP在建立統(tǒng)一組織機(jī)構(gòu)執(zhí)法方面經(jīng)驗(yàn)，我國于1998年根據(jù)國務(wù)院指示，改革并統(tǒng)一了藥品監(jiān)督的機(jī)構(gòu)，新組建了國家藥品監(jiān)督管理局。該局安全監(jiān)督司又專門設(shè)立了藥品生產(chǎn)監(jiān)督處，該處具體負(fù)責(zé)GMP執(zhí)法工作。同時(shí)國家藥品監(jiān)督管理局又于1999年新頒布了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP1998年版）》并制定了附錄。該局又印發(fā)了《藥品GMP認(rèn)證管理辦法》和《藥品GMP認(rèn)證工作程序》。GMP是我國藥品生產(chǎn)企業(yè)管理的基本法則。目前我國不同劑型的藥品生產(chǎn)企業(yè)在規(guī)定時(shí)間內(nèi)未達(dá)到國家GMP認(rèn)證要求者就要被淘汰，就不能繼續(xù)進(jìn)行該藥品生產(chǎn)。所以，當(dāng)前企業(yè)越來越重視GMP的國家認(rèn)證，也越來越要在認(rèn)證之前，做好按國家規(guī)定的驗(yàn)證工作。在我國GMP中臭氧滅菌是被推薦的重要滅菌方法之一。當(dāng)前的實(shí)際形勢給臭氧滅菌的應(yīng)用帶來了前所未有的機(jī)遇。為了做到藥品的菌檢合格：
① 要求藥品生產(chǎn)和環(huán)境是合格的，不同劑型藥品生產(chǎn)車間潔凈區(qū)應(yīng)劃分下列不同的潔凈級別（表1）
② 1998版GMP附錄中對GMP的驗(yàn)證規(guī)定了塵粉和微生物的具體要求（表2）
③ GMP對無菌藥品的具體要求（表3）
表1 不同劑型及工序的潔凈度要求
| 潔凈級別 | 適用劑型及工序 | | 100級 | 不滅菌藥品的灌封、分裝、凍干、壓塞、內(nèi)包材處理；無菌原料藥精烘包的暴露工序；可滅菌大針劑（≥50ml）灌封 | | 1萬級 | 可滅菌針劑稀配、過濾、小針灌封，內(nèi)包材處理；不滅菌藥品灌裝前需除菌過濾的配制，滴眼劑配制、灌裝 | | 10萬級 | 不滅菌口服液的暴工序，不滅菌藥品的軋蓋；原料血漿的合并、非低溫提?。簧畈客庥盟?；可滅菌針劑濃配 | | 30萬級 | 可滅菌口服液的暴露工序；口服液固體制劑；表皮外用藥；一般 |
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表2 潔凈室（區(qū)）空氣潔凈度級別
| 潔凈度級別 | 塵粒允數(shù)/立方米 | 微生物允數(shù) | | ≥0.5um | ≥5um | 浮游菌/立方米 | 沉降菌/皿 | | 100級 | 3,500 | 0 | 5 | 1 | | 10,000級 | 350,000 | 2,000 | 100 | 3 | | 100,000級 | 3,500,000 | 20,000 | 500 | 10 | | 800,000級 | 10,500,000 | 60,000 | - | 15 |
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表3 新版GMP對無菌藥品的要求（無菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢查項(xiàng)目的制劑）
| 終滅菌藥品 | 100級或10,000 級背景下的局部100級 | 大容量注射劑(≥50毫升)的灌封 | | 10,000級 | 注射劑的稀配、過濾，小容量注射劑的灌封，直接接觸藥品的包裝材料的終處理。 | | 100,000級 | 注射劑配濃或采用密閉系統(tǒng)的稀配 | | 非終滅菌藥品 | 100級或10,000級背景下的局部100級 | 灌裝前不需除菌濾過的藥液配制，注射劑的灌封、分裝和壓塞，直接接觸藥品的包裝材料的終處理的暴露環(huán)境。 | | 10,000級 | 灌裝前需除菌濾過的藥液配制軋蓋,直接接觸藥品的包裝材料。 | | 100,000級 | 后一次精洗的低要求。 |
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水消毒無菌藥品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈級別要求：
為了達(dá)到上述要求，我們應(yīng)選擇什么樣的凈化滅菌工藝呢？當(dāng)前有四種滅菌方法。其中臭氧滅菌是其中的一項(xiàng)重要方法。但無論用什么樣的消毒方法，都要達(dá)到上述規(guī)定，臭氧滅菌也不例外。臭氧作為一種取代傳統(tǒng)消毒方法的消毒手段，人們對它的要求更嚴(yán)而且更為省事易行，否則就難以立足。所以說，GMP驗(yàn)證對臭氧滅菌提出了嚴(yán)格要求。
